Nhân vật chính thầm lặng của FireRed và LeafGreen là một đứa trẻ sống trong một thị trấn nhỏ tên là Pallet Town. Sau khi người chơi bắt đầu một hành trình và mạo hiểm một mình vào bãi cỏ cao, một giọng nói cảnh báo họ dừng lại. Giáo sư Oak, một nhà nghiên cứu Pokémon nổi tiếng, giải thích cho người chơi rằng loại cỏ như vậy thường là môi trường sống của Pokémon hoang dã và việc gặp chúng một mình có thể rất nguy hiểm. Anh ta đưa người chơi đến phòng thí nghiệm của mình, nơi người chơi gặp cháu trai của Oak, một Huấn luyện viên Pokémon đầy tham vọng khác. Người chơi và đối thủ của họ đều được hướng dẫn chọn Pokémon khởi đầu cho chuyến đi của họ. Đối thủ sau đó thách đấu người chơi trong trận chiến Pokémon với Pokémon mới thu được của họ và tiếp tục chiến đấu với người chơi ở một số điểm nhất định trong suốt trò chơi.

Sau khi đến thành phố tiếp theo, người chơi được yêu cầu giao bưu kiện cho Giáo sư Oak. Khi trở về phòng thí nghiệm, người chơi được tặng một Pokédex, một cuốn bách khoa toàn thư công nghệ cao ghi lại các mục của bất kỳ Pokémon nào bị bắt.[11] Oak yêu cầu người chơi thực hiện ước mơ biên soạn một danh sách toàn diện về mọi Pokémon trong trò chơi.

Khi đến thăm các thành phố trong khu vực, người chơi bắt gặp các cơ sở đặc biệt gọi là Phòng tập thể dục. Bên trong các tòa nhà này là các Nhà lãnh đạo phòng tập thể dục, mỗi người trong số đó người chơi phải đánh bại trong trận chiến Pokémon để có được Huy hiệu phòng tập thể dục.[12] Sau khi có được tổng cộng tám huy hiệu, người chơi được phép tham gia Pokémon League, bao gồm những người huấn luyện Pokémon giỏi nhất trong khu vực. Ở đó người chơi chiến đấu với Elite Four. Cũng trong suốt trò chơi, người chơi phải chiến đấu chống lại các lực lượng của Team Rocket, một tổ chức tội phạm lạm dụng Pokémon. Họ nghĩ ra rất nhiều kế hoạch để đánh cắp các Pokémon hiếm, tất cả những người chơi phải phá hủy, gặp gỡ và đánh bại ông chủ của tổ chức là Giovanni.

Sau lần đầu tiên người chơi đánh bại Elite Four, một trong những thành viên, Lorelei, đã biến mất. Sau khi có quyền truy cập vào Quần đảo Sevii, một khu vực hoàn toàn mới, người chơi phát hiện ra Lorelei trong nhà cô và thuyết phục cô quay lại với anh ta. Một lần nữa, nhân vật chính phải phá vỡ kế hoạch của Team Rocket trong nhiều lần, phục hồi hai cổ vật, Ruby và Sapphire, và đưa chúng vào máy tính chính tại One Island. Sau đó, người chơi có thể giao tiếp, chiến đấu, giao dịch, v.v., với Ruby và Sapphire.